PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
/ z2 G! X, x& e! v+ l* e* {# z1.简介
; G' V E% |/ L4 H6 B( P" o0 ?1 M英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib6 s2 X9 K6 D! e! T( N* W
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine 8 ?/ v0 n7 `! v3 ]
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺1 {. h' S @ O+ N5 b
分子量:410.4
& H) |' }+ F3 ?7 w9 C7 [" L3 ?7 T研发药厂:诺华制药,Novartis) k: g: Z3 k/ j: Y( v
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
`; M" J& v, X! e9 ], L. o/ |临床药:游离碱=1.1:1* [* ]. E2 i" [5 D, x
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.7 G& k0 n* H! u s9 {2 S; U0 ~4 J. _
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
& N. a- H2 w) g! H4 K4 B6 O2. 剂量和给药方法
$ I9 A3 J7 T+ n4 |BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
+ \# }$ c; H8 N: V每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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7 p; V7 F7 j6 X- n9 ]3 U3 副作用和处理方法4 b7 w6 D6 p9 N5 S* t4 O4 Z
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
0 v5 ]; q- _8 s2 n( y! m 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。6 d2 T8 v5 b o5 j6 y* `- @
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
; M6 h6 a% k% S! t9 A! k& i" ` 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
; T. M, ~" a- |% [' W5 o(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。. N5 D2 c5 C: Z' ~" ]7 u* v
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
( G4 S% ^* G6 o4 F+ n: D(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
$ X# E" J( Y3 g8 y( E: K注:易蒙停的使用
5 \& ]4 o/ t# q# j- @易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。 V5 I6 V4 Y/ Y) @/ {
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
9 r2 @ a6 M8 |, Q0 z; v9 r$ T避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。9 g6 T; I% C7 R4 ?+ ]
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。3 M+ I+ \* D" Q8 K
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
1 X4 }( e+ m8 e. G. `" e(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
9 {2 C4 X+ c- V4 A" S/ i(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
$ m" M. X5 a5 I: X3 U# i(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。/ B' K! e- c! J! u7 D, k
四磨汤口服液, s% l1 D2 a/ F. p/ h! j
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。4 B; Y9 P& ?* ~; e& Y+ Y9 J
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
) u$ j# f4 O8 ? w乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。3 e6 T7 i+ [; ~
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。1 V: ~" k# ^3 e. O5 C3 n
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。3 _, B3 }& m3 J. }) a2 A. Q! R. W6 ~
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。. q/ N6 _( o& @' P0 a
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
; a8 v5 n; V1 a- D6 Z药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
2 H! s' x- l; _: F. o1 R/ L# y# [4 背景:4 [7 i1 V3 |, V) N- t
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
+ W9 ~6 @9 T- t5 e方法:
8 D. y) T# c9 H" a* l8 j0 @; r对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。% [1 g' y/ `* o/ [. E" O
小组结果:
N' ]3 l' Q6 c, \15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。7 g D9 Q8 i+ k- F* g% Y- L' S
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.8 H& D$ F; f# \0 t3 g- S* Z* t. e
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。$ t8 C1 y" d- ?
结论:: l" l4 J2 R# L/ ^! _/ m) N% C
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
2 e* @/ `6 I& N& V(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors8 _' ?. F! |9 O- z# p/ A
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full) X5 c; h5 r. p" G1 g$ X
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。! I) F* `5 I$ ]$ Y0 {/ H0 v X
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
$ q- y* `/ ]- B/ B2 @' \' m; b2 zhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491$ M9 n$ E/ x: \ G% A( Z
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib1 n' D) s1 |: `5 Z
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265 Y+ ~6 ?& B. E, ^- D& L
5.病人身体要求
3 k2 X7 ^3 |0 x- I7 B- u( v(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
- ]5 M4 P! g& z1 K* q7 n f* c(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。2 p' L7 H1 U U* {6 Z) Z+ [9 Q4 h# m
(3)血小板≥100,000/μL。
0 b& X# D% l" |1 b6 F- H(4)血红蛋白≥9克/升。3 V) I+ S5 y! o9 ~1 |6 y
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
% p1 M. A b* H2 T(6)电解质水平(钾、镁等)正常。7 c; M5 @3 |5 s. \. o. U; P
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
8 w' _' U% l9 C(8)能够正常吞咽药物。& y$ X8 z+ {7 e: q7 X5 Q
6.适应对象
, o! l; y3 ~. U* f& q3 y4 i(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
9 o1 n. M& q; _' L$ b7 `* z6 W一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
, x4 H$ j0 l) Z, g( S1 PCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
/ D7 z/ s8 m0 n( c- u9 dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221352311 x2 j( e& l) s8 \. T8 ]
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
; H9 i9 N$ D6 g8 A+ }' J) Q% j/ v(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
3 p r A+ L. f+ x2 v4 M M1 H" Q" @http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
) E, f; W7 y9 _ j, |. @ 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%," D6 o5 X4 A; q r- q
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
) ]: F- S* N5 U4 VPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
* N, R1 X V9 P- N) Shttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB8 S6 a% i( x3 G9 P# M5 S* u
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
* d R: P- D2 r- T(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。# o M. O+ [4 y/ I
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。: f4 U# P( y& ?( q: u
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.$ t. Z- a' c1 x$ B
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
: r$ Y9 r- w6 w; V* Mhttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
6 a6 @( J; c) J, q: Q7 p(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。5 n1 q6 F0 q. X2 I0 S" O
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。+ O/ i) L7 K- B4 Y: F$ w
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) z, x/ e* F E+ HBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的
* l: F; J& ?3 L$ i1 ?
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