PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
( f4 t3 I' X N1.简介
9 ^/ R; u6 }, C0 r9 T英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib* z4 s {+ O# D1 L
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
: O w4 k- v' B/ u中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺0 v+ \8 ]5 x6 B* }: W# A
分子量:410.4/ q, A9 I8 I1 y* W9 @
研发药厂:诺华制药,Novartis
) c8 }4 w1 _0 [4 b临床药形态:盐酸盐,分子量:446.99 |9 K* S7 o) k9 G9 m
临床药:游离碱=1.1:1
# r$ I; W5 A" e* V- I5 nPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
7 C i! ] Z, K% m
) U$ l, ^+ `# O& Y6 G8 Y9 I2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) 8 s2 \2 @9 \: f+ ~) K% o- H/ Y1 b0 U. m
/ y7 b w) I2 W. `
Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
: V% q& y; w" |! P, k+ bhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
5 T) J! [5 M: _3 R# b2. 剂量和给药方法
& }/ L; q% g. z" W+ |6 c! F& HBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。+ f1 f X. P$ j1 I2 D% @0 c. G; X' I
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
s' p% ]% j1 K* T3 j# R- ^ n9 B5 s3 C1 _( _; y
3 副作用和处理方法7 E2 W1 R7 m6 D% i+ k5 v
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。+ C6 r* F1 n% Q M$ p/ a% h
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。2 Y I9 X H5 h9 H; L2 T1 g% \
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
+ h0 v! p N! Q 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。+ D0 H7 |/ \# Z0 y: H
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。( ^7 x( W& u1 v+ E/ f
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。8 d) ]6 p1 p$ `. r- m6 N
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。7 s- p: N6 R' y# y |
注:易蒙停的使用
6 u/ |7 o/ [6 ?/ Q1 w% V易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。" P. c+ V, }6 M" y. ~/ R" F
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。" p T1 h; j7 r
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。# T( ?: J: p0 ?. S2 u v
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。# I: T. v8 r- o r' q9 w2 m
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
6 R7 v/ ?( m1 Y# K(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。7 @6 K0 e( [" g9 T2 J
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
- y( h* K! E! t! [' |" P/ c) M(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
5 v) x; U. M& L0 U5 M J四磨汤口服液
3 f' y |" r) K J甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。, C( k# f$ m7 N( l7 l1 q# o! J
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
( G2 [: x- p; {- E) _! h0 c乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。 x" U- |7 G- o
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
2 j. G }! H4 i# _# S(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。0 S' C- p' F' ^' P! l4 A
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
7 E0 D0 o( H6 b# Q0 `6 Y心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
r4 E. [, u2 T1 f( S4 q* v药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
( V3 j' ?- e! g- g. |4 背景:
$ L9 C D1 E5 l. ~8 {' M" d% v克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.: Q: B8 k4 a2 B) E
方法:2 Q- ?# K8 E& F7 u
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。" [( l3 Y# \, z9 l" J7 T1 c* P0 I
小组结果:5 b4 E& W1 V' }" g p
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
( g2 W0 R' E: O* |最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
" E/ U: ~, M) @7 Q' G% vB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
4 Z9 s& Y; z) [结论:5 B) s5 l# u9 H) v" G1 l. H
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT015702964 J2 p; G. e0 Z) s. Y _
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
% |& w" }+ s) O: k+ ?http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full+ K" Q" Z; t# U! |
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
% M. e) z5 s) _8 C% ?9 a+ D(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
' N3 O% X6 l% Y9 W8 {http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491& v/ h N7 M. m7 Z- j; P' s: T) i8 p
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
8 X, P1 p. x) b& P3 h0 dhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265; z& ^" H. s. }# D: O4 h* v4 n
5.病人身体要求
/ Y+ M& v5 V4 B" p* }9 M* M6 W4 s(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
( c' B/ Z) {9 g6 o(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。5 D* o4 V. @7 \; ]2 [, [! u
(3)血小板≥100,000/μL。
0 n5 g8 s; p& M5 J ?" v(4)血红蛋白≥9克/升。
, e5 T W0 u+ O$ y' o' \(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
1 A S. {1 v t9 U6 j; G5 r7 I+ u$ a(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
M. V3 F" v; r4 q(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。3 M; f9 r* O9 H
(8)能够正常吞咽药物。$ Q- n1 g) y) g" E
6.适应对象
9 M9 f7 A/ w- \; \(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。) x; Q0 g3 W8 p, S1 X2 Y8 p
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
. ]+ i! S; u x" r; X* WCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
1 t9 j3 z S" f6 Chttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231! o& o1 L8 M6 R* |; G
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
7 q9 _% ]$ A& p) T: s/ t! T(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
# [0 W- ~" s2 ]7 rhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
: J" c/ y, m& B$ X 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
; J# u C/ [+ p3 w4 M( L! f该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。! X- j+ q- Z [
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
) I& z; T+ N4 a; xhttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
8 i8 r# E% E; X) l" X(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
& V4 A2 _1 B( j& V8 x(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
: g( g7 s6 ~0 N/ C3 F$ _EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。4 T" l8 ^9 g: x: j$ x0 A- i1 u/ a
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
5 M3 }! l* o: }2 u/ ^http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
$ _+ E3 v' e) q! i( I: r5 x& {) o% }http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
) u+ C9 q! [' ?2 j- S(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。9 I8 s9 c. W, M7 }1 ]
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。! F# F3 `" s! p. H
=========================================================================
|9 m- u. {* Q" m4 \1 ?# x0 L; q) u
BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的
3 `! O. B2 i+ T2 q# Z% S, l; B0 P; ~% w2 H8 E8 J
% I: |+ a) I- O1 z
|