资料收集

四十二：三代EGFR抑制剂与NSCLC靶向治疗
肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，各类型肺癌中以非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer， NSCLC)居多，约占75%-85%。NSCLC 的治疗主要包括手术、化疗（常见的是NP、GP和TP方案即铂类制剂与长春瑞宾、双氟胞苷和紫杉醇类制剂联用）和放疗。而随着传统化疗缺点的突显和肿瘤靶向治疗的异军突起，EGFR这一关键性治疗靶点业已积累越来越多的临床治疗数据，受到越来越多的关注。EGFR活化突变是NSCLC中最常见的，约10%的高加索NSCLC患者和30-40％的东亚NSCLC的患者存在此类突变。经历十多年的发展，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已发展出三代产品，从广泛地针对各类型EGFR到针对突变型EGFR，从可逆性抑制转变为不可逆性抑制，毒副作用越来越低，广大病患广泛收益。

      第一代EGFR-TKI的代表性药物为：吉非替尼（易瑞沙，Gefitinib，2003年，阿斯利康，第一个选择性EGFR-TK）、厄洛替尼（特罗凯，Erlotinib，罗氏）和埃克替尼（凯美纳，Icotinib，2011年，浙江贝达药业）。三者均有相同的喹唑啉母环，药效学机理都是与过表达或过度活化的EGFR上ATP结合位点可逆地结合，抑制EGFR磷酸化酪氨酸残基的形成。其中，埃克替尼为我国首个具有完全自主知识产权的小分子靶向抗癌创新药，在其III期临床双盲对照试验中，疗效与吉非替尼相似，但其不良反应严重程度是3者中最低的。凯美纳（Icotinib）的研发成功曾被卫生部部长陈竺誉为中国民生领域的“两弹一星”问世。

      第二代EGFR-TKI则以阿伐替尼（Afatinib，BIBW-2992，勃林格殷格翰，首个获得FDA批准的不可逆EGFR-TKI），Dacomitinib （PF-00299804，辉瑞，两项三期临床结果欠佳）和来那替尼（Neratinib，HKI-272，辉瑞，三期临床大获成功)为代表。三者均为EGFR和HER2的不可逆抑制剂，治疗机理除竞争性地占据EGFR上ATP结合位点外，还能与EGFR结合口袋开口处附近所特有氨基酸残基发生烷基化作用或共价键结合，进而实现对EGFR的不可逆抑制。随着第一代可逆型EGFR-TKI的持续使用，日益凸显的耐药性成为不可回避的问题。T790M突变是引起EGFR-TKI治疗耐药的最常见诱因，大约有50%以上的临床耐药病人具有EGFR T790M突变。T790M突变能通过引起EGFR空间构像改变，增加EGFR对ATP的亲和力从而削弱Gefitinib/Erlotinib与EGFR-TK区域的结合能力。而不可逆型EGFR-TKI可通过共价结合克服上述突变带来的问题，大幅升高药物浓度并提供持续的封闭效应，增强对肿瘤细胞的持久抑制。另外，明显的皮肤毒性（如痤疮样皮疹）也是可逆型EGFR-TK所面临的难题。第二代EGFR-TK（如BIBW-2992）在这方面有了较好的改善。

      第三代EGFR-TKI中知名度最高的是AZD9291（AstraZeneca，II/III期临床）、CO-1686（AVL-301，Clovis，II期临床）和HM61713（韩国Hanmi，I期临床）。这3个化合物在2014年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上备受关注。它们都是特异针对EGFR活性突变和T790M突变的不可逆型EGFR-TKI。其中AZD9291、CO1686已被FDA授予突破性治疗药物资格，药物的审批流程将因此显著缩短。CO-1686在最初设计时为增加选择性和降低毒副作用，便以不作用于野生型EGFR，特异与T790M等突变型结合为初衷。临床前实验中，CO-1686能选择性抑制表达突变型EGFR的NSCLC细胞，GI50为7 到32nM，同时还能剂量依赖地明显抑制EGFRL858R和EGFRL858R/T790M型转基因小鼠。临床实验结果可以看到，在有效性方面，在40名T709M阳性病人中，客观缓解率为58%，所有剂量水平均可看到缓解，从625mg BID到1000mg BID。中位PFS目前尚未达到，有可能超过12个月。在安全性方面，72名治疗患者中，只有3名患者有皮疹，而且都是1级。皮肤毒性显著低于第一代可逆的泛EGFR抑制剂。不过也出现了新的副作用-高血糖，但此症状可以通过服药改善。总地来说，CO-1686和AZD9291做为二线药物，在针对T790M阳性EGFR患者有更好的疗效，但对T790M阴性者有效率不佳。

     第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂中能否有抑制剂最终脱颖而出获批上市？T790M是否可能成为新的标记物，成为各大制药公司争相攻克的靶点？非小细胞肺癌患者是否终将实现个性化治疗？让我们拭目以待。
.........转自可乐不加冰的帖子

四十四：靶向药联合化疗的贯序方案
本帖最后由 keenman 于 2016-11-9 16:43 编辑


靶向药联合化疗

作者：老马
来源：希望树
        对于EGFR阳性的NSCLC患者，一线上EGFR TKI早已进入治疗指南。当易瑞沙、特罗凯或阿法替尼耐药后，指南建议检测T790M突变状态，如果是T790M阴性，则进行化疗；如果同时有PD-L1强阳性，则还可以使用PD-1抑制剂Pembrolizumab。
        在真实世界中，有不少患者会顾虑到化疗无效或者化疗药物难以进入血脑屏障，而想使用靶向药联合化疗方案。
        两种以上药物联合可能有“协同”（1+1>2）、“加合”（1<1+1≤2）和“拮抗”（1+1<1）三种情况。
靶向药和化疗药物作用于细胞增殖周期中的不同时期。易瑞沙把敏感肿瘤细胞大量抑制在G0/G1期，培美曲塞、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛和长春瑞滨为周期特异性药物，主要作用于特异的细胞周期。紫杉醇、多西他赛和长春瑞滨作用于G2/M期，而培美曲塞和吉西他滨主要作用于DNA合成期（S期）的细胞。铂类属于细胞周期非特异性药物，对整个增殖周期中的细胞均有杀伤作用。
培美曲塞诱导PI3K/AKT介导的细胞生长和存活，使细胞更加依赖EGFR途径，对TKI更加敏感，EGFR-TKI可能通过下调胸苷酸合成酶（TS）促进培美曲塞的细胞毒性。在不同的NSCLC细胞系中，培美曲塞与特罗凯有协同作用。  
        一些体外肿瘤细胞模型试验结果显示，易瑞沙联合顺铂会产生拮抗作用，易瑞沙联合培美曲塞、紫杉醇、多西他赛和长春瑞滨有协同作用，易瑞沙联合吉西他滨为加合作用，阿法替尼联合紫杉醇有协同作用。
        
TKI一线联合化疗
        INTACT1、INTACT2、TRIBUTE和TALENT等四个多中心随机对照临床研究显示易瑞沙联合含铂双药化疗并不能提高疗效。
        易瑞沙和特罗凯与化疗药物的代谢途径不同，在几个联合临床试验中没有观察到药物相互作用，各自的血药浓度没有受到影响。
程颖教授和中国台湾杨畔池教授牵头JMIT研究，易瑞沙联合/不联合培美曲塞一线治疗EGFR突变晚期非鳞非小细胞肺癌的随机、对照II期临床试验（NCT01469000）。该研究显示与易瑞沙单药比较，易瑞沙联合培美曲塞将中位无进展生存期（PFS）延长4.9个月且不良反应可耐受，其中19外显子缺失亚组的PFS延长6个月，21外显子点突变亚组的PFS延长1.7个月。
  
        考虑到培美曲塞单药的数据（二线ORR9%，PFS2.9个月），以及对比日本JO25567二期临床试验（特罗凯联合/不联合贝伐单抗一线治疗EGFR突变晚期非鳞非小细胞肺癌）的结果，JMIT方案吸引力并不大。
  
  
        从以上三图可知，在前6个月，易瑞沙联合培美曲塞组的PFS曲线是粘合的，没有体现出明显的协同增益；而特罗凯联合贝伐单抗组的PFS曲线分离明显，体现出明显的协同增益。
        奥希替尼联合贝伐单抗（NCT02803203）的临床试验正在进行中。
耐药后继续TKI并联合化疗
        体外肿瘤细胞模型试验结果显示，化疗药物可以有效杀伤靶向药耐药后的肿瘤细胞。除了基因耐药突变之外，还可能有部分肿瘤组织转为小细胞肺癌，考虑到肿瘤突变异质性问题，需要TKI 联合依托泊苷（VP-16）。
  
真实世界中NSCLC患者TKI耐药后进行化疗，化疗前后的基因检测结果也证实了这一点。
  
考虑到化疗前靶向药可能的拮抗影响，这类联合方案的临床试验一般要求化疗前停服靶向药至少3天，化疗药注射后才开始服用靶向药（NCT02134912）。

参考文献（略）
............转自keenman的帖子。
  

四十六：老爸7年7月抗癌路 （Belinda家的治疗经验）
老爸7年7月抗癌路



7年7月，这数字来之不易，没有憨叔、没有马哥、没有论坛以及各位战友的帮助，对于一位肺腺癌晚期的病人来说，这就是天文数字。Thank you, and thank God.

看了鹰版和燕子姐的抗战总结，受益匪浅、感慨万千。于是，决定将自家的抗癌经历也总结于此，希望对病友们有所帮助。

病人概况：男，生病时51周岁，现年59周岁，农民。吸烟史30多年。09年3月，江苏省人民医院确诊肺腺癌晚期，左肺原发，骨转、右肺转。手术切除左下肺及部分肋骨。术后主要以靶向穿插化疗进行治疗。病人生病多年，生活质量如常人。

心路历程
生病之初。那时的痛苦、迷茫、无助，没经历过的人是难以体会的。记得我每日笑呵呵的在医院陪着老爸做各种检查，即便周围所有的人都认为肯定是恶性肿瘤，我还是无比乐观的以为会是良性。然，到了手术前的那晚，医生的谈话，让我懵了。记得那时哭到呕吐，哭到胆汁都吐了出来。无法接受是恶性肿瘤、无法接受万一手术失败的风险、无法接受手术后不进行放化疗半年的生存期，也无法接受手术后行放化疗一年到一年半的生存期。因为无法接受，所以只在医院做了手术，之后便多途径寻找治愈良方。也因此，走了些弯路，吃了偏方、吃了大量安利、还吃了中药，非常庆幸的是，最终来到了爱之家（与癌共舞的前身），我走上了正途。并明白也接受了一个现实：癌症无法治愈，但我们可以试着长期与癌共舞。

关于隐瞒病情与否。我们当初都没有说开，也没刻意隐瞒。大多病人不糊涂，自己是能猜到的。我老爸大半年后跟我主动说开时，我故作镇定的只是笑笑，轻描淡写的给他信心，尽量像去谈高血压、糖尿病一样去谈这个话题。而我的老爸，他跟我说的话我至今还记得，“你爷爷那时候得这病没几个月就去世了，我都大半年了，还好好的。现在医学发达，和以前不一样了，不怕”。真的万万没想到，这么沉重悲伤的话题，我们爷俩吃饭间就轻松的谈过去了。我如释重负！这真的是个很好的开端，谢谢我老爸一直这么坚强乐观。这以后，无论何时我和老爸谈到癌症、谈到治疗或者“批评”老爸，我都得以“轻松”的去交谈。当然，和睦的家庭氛围很重要，我的家人也都和我一样“轻松”对待癌症。我想，这对病人心理的影响是很积极正面的。

思路决定出路、有勇还要有谋。医生要求手术后接着做放化疗，我没有同意。其中最重要的一点就是鉴于“保护体质”的考虑。医生说，放化疗伤身体，要在身体条件好的时候做。
而我那时惧怕放化疗，好好的人，几个化疗做下来就被折磨的半死。抗癌需要良好的体质，我们需要保存好体质。我也希望我的老爸活着的时候有尊严，有质量。往后的治疗中，虽然我们也有采用多次化疗，也进行过放疗，但是无论哪一步的治疗，对体质和生活质量的考虑一直都贯穿其中。化疗药主要采用了马哥推荐的培美，效果好，副作用小。化疗穿插于靶向中，每次化疗一般2次（标准为4-6次）即可。总体看来，效果不错，且对身体损伤很小，化疗后很快能恢复体质。鹰版后也有推荐关于低剂量高频次化疗的文章，我觉得其核心思想也是出于对体质的保护。
抗癌如行军打仗，有勇还要有谋。我是憨叔轮换法的忠实粉丝。但是轮换不是死的，我们手里有多少砖头、多少子弹，多少大炮要在治疗的过程中摸索清楚。所谓大炮，就是你一旦搬它出来用，便可以力挽狂澜，扭转乾坤。所谓子弹，即是有一定的命中率的，但不能在敌人猖獗时用。所谓砖头，砖头行军打仗时可以杀敌吗？太难了，几乎不可以。但是，有它总比什么都没有好。在我家的治疗中当过大炮的有易瑞沙、力比泰以及9291。具体什么时候该用什么方案，一要考虑病情，二要考虑这一次可攻击的靶点可能是什么，有时也要考虑病人身体接受度。为了抗癌的道路越走越宽，勇敢尝试新方案也是很有必要的。但是，无论采用什么方案，如果可以，一定要先考虑好退路，估测病人可以容纳的失败次数，危及关头要有大炮可以用上救命。

治疗概况
第一阶段：手术治疗。09年3月, 手术切除左下肺及第5肋骨2cm, 右肺未进行处理。因为有转移发生，对于可否手术，各家医院的看法不同。我们是手术后去的省中医，那里医生认为我们这种情况，本不应该手术。不过，从效果看，老爸的手术做的很成功。手术后恢复很快，夜间身体疼痛消失，癌负荷因为手术明显降低。手术和化疗后的病人，要注意尽快恢复体质，人血白蛋白，有条件的在手术和化疗后，建议用上1-3个。手术、化疗以及感冒期间，建议服用蛋白质粉提高免疫力，帮助机体更快恢复。

第二阶段：手术后有惊无险的走了8个月歪路，偏方、安利、干果、菌菇。如上文所述，我因为不甘心，不能接受医生对于生存期的定论，所以没有在医院进行常规的放化疗。手术回到家，便开始各路寻宝，热情的亲朋听说的偏方和食疗也都积极推荐给我们。期间，安利老师宣称抗氧化组合配方可以抗癌，我信以为真，陆续买了过万的安利产品。记得那时也去淮安某医院看过“很厉害”的中医，也差点花几万块买一瓶包治百病的神药。幸好，我对这些都有一定的观察力和判断力，所以这歪路走的还不算太歪。在此，也奉劝确诊不久的病人，不要像我一样天真。关于偏方，要谨慎对待；关于中药，调理不错，抗癌不要妄想太多。这8个月歪路走下来，老爸直到第八个月才出现胸口不适，也算是老天帮忙，给我机会补救。

第三阶段：近16个月美好而又简单的日子。易瑞沙、DCA、入地老鼠
手术后八个月身体出现不适，医院检查确定多发骨转。入院挂磷酸盐帕米，并在病友的帮助下开始盲试易瑞沙，疼痛随即消失。CEA指标仅在一个月内从59降低到1.38。这期间也幸运的找到了组织，成为了论坛一员。易瑞沙和DCA的轮换非常的顺畅，几乎每3个月易瑞沙后就换为DCA，在易瑞沙耐药前，几乎CEA指标全在0-5正常范围内。而那时我因为太谨慎，即便是0-5内的波动，依然非常在意。现在想来，易瑞沙如果每次只服用一个月，是不是相对耐药时间可以大大延长。还有一点，DCA后来已被大多病友否定，包括憨叔。我至今也不明白，假如当初易瑞沙每次三个月后采用空窗的方式，结果又会如何？至于入地老鼠，我也不得而知其是否对抗癌有帮助。只觉得憨叔不是个青睐中医草药的人，他身边的人乳癌服用入地老鼠发生了奇迹，定是可以信任的。每次六小时的熬制坚持了很久。服用它，也无任何不适。该方子的每味药材几乎全是清热利湿的。用我这没有任何医学知识的脑瓜子去想，只觉得湿热一祛，小癌生长环境就被破坏了，是好事。入地老鼠后来之所以停用，是因为憨叔紧急发帖告知服用入地老鼠的乳癌病人因凝血问题告终。我随后带老爸查了凝血，确实凝血时间已略偏离正常范围。
至于易、特该用谁，目前有条件的的都可以做基因检测去判断。19突变，易瑞沙；21突变，特罗凯。没做基因检测的就盲试。服用几天到20天有效无效也就可以判断出了。

第四阶段：19个月的力比泰化疗为大炮的靶向轮换阶段。
易瑞沙耐药的发生是非常突然的，毫无心理准备，因此甚至怀疑是药物质量出了问题。易瑞沙耐药后，我们“垂死挣扎”，采用特罗凯近2个月，无效。日后观察，易瑞沙或特罗凯耐药后，马上接续服用另一个，有效率是非常低的。紧急关头，马哥建议我们采用力比泰（培美曲赛）联合顺铂化疗。我本是一直排斥化疗的，但通过马哥得知培美副作用很小，所以决定试一试。况且那时在憨叔带领下的靶向轮换还没有现在这么丰富，否则我们可能会靶向一条直路走下去。
幸运之神再次降临。第一个力比泰用下，效果便立竿见影。疼痛当即消失。两个力比泰+顺铂后，CEA已经从64.9降低到7.7。，首轮的力比泰我们做满了四个。效果很不错。前两个化疗药物顺铂滴注在一日内完成，副作用略大，体重合计减轻16斤。第三个开始，便将顺铂分三天注入，副作用明显减轻，效果等同。四个化疗做下来，头发几乎一根没掉，化疗引起的身体不适几乎都在一周左右消失。
在这之后，靶向药的可选项也逐渐多起来。我们也正式开始了靶向和力比泰轮换的阶段。每次的轮换都要征求病友们的意见。憨叔、马哥、我本家王志伟等等，均给了不少建议。建议，有时不是单选项，所以，最终还是要自己去做决定。这一轮换阶段，我只知力比泰效果好，且没耐药，其它的靶向药或联合几乎都是第一次使用，因为没有基因检测可参考，一切均为摸索阶段。但是无论中间靶向轮换效果如何，终究紧急关头有力比泰可以出来扭转乾坤。所以，心里有底，不慌张。在这一轮靶向试药阶段，我初步确认了几个事情：一、易瑞沙彻底耐药，不要再有任何幻想。二、易瑞沙虽然耐药，但联合184，却有效。但易联184虽然有效，却最多有效2-3个月。2992、299804单药于我家无效。阿西替尼有效，凡德它尼无效。4002似乎有效，但缺少了什么。
这里附上一个重要的表格，该表格为无悔整理，我在其留下的最后一贴中发现并保存了下来。后续的靶向轮换，也基本参考该表格靶点的强弱，并遵循不同靶点循环攻击的理念进行药物轮换。所以，我其实舍不得一次性攻击的靶点太多。

药物            主要靶点分布                                                          主要靶点能力                      入脑能力
易瑞沙        E                                                                       强                                    中
特罗凯        E                                                                       强                                  强
阿法替尼        E/T790M/HER2                                                 E强/T弱                          弱
达克替尼        E/T790M/HER2                                                       E中/T弱                         最强
wz4002        E/T790M                                                               E弱/T强                          弱
Azd9291        E/T790M                                                               E中/T强                          中
Bkm120        PI3K                                                                       弱                                  强
卡博替尼        CMET/ V1V2V3/ROS1                                               C强                                  中
凡德他尼        E/V2V3                                                               E弱/V弱                          弱
BIBF1120        V1V2V3/FGFR1/2/3 PDGFRα/β                               弱                                  弱
阿西替尼        V1V2V3/PDGFR/CKIT                                               V强                                  弱
多吉美        V1V2V3/PDGFR/FLT3/RAS/BRAF/MEK/CKIT               各方弱                          弱
索坦                V2V3/PDGFR/FLT3/ /MEK/CKIT                                V强                                  弱
司美替尼        MEK                                                                        弱                                  弱

补充几点：1，马哥提醒铂类心脏毒性的不可逆，且力比泰单药化疗效果也不错，所以我们后续也进行了单药力比泰化疗。事实证明效果无明显差异。2，培美后已进医保，可以用国产的。进口的培美为力比泰。两者差异我不知道有多大，但我家一直习惯性的采用进口培美。不少病友私信问我如何购药。在此，需说明，绝大多数医院是不给使用外带药物的，所以不要盲目先购药。3，磷酸盐的使用心得。磷酸盐分三代，我家用过的只有帕米磷酸和唑来磷酸。效果都不错。磷酸盐，我曾问过马哥是否需要长期不间断使用，答案是不需要。于是我们几乎只有在骨转疼痛的进展期配合化疗或靶向使用。所以使用的频率非常的小，以至于到现在，磷酸盐效果于我家都没有减弱迹象。4，对于骨转疼痛病人，磷酸盐只是暂时修复骨损伤来对付疼痛，只靠磷酸盐，疼痛会很快再次袭来，所以抗癌这根主线不可以掉以轻心。5，骨转病人除了磷酸盐，还可以做骨放疗，因为转移位置的不同以及损伤程度不同，有的也需要做骨水泥。磷酸盐是相对最简便，副作用最小的方法。6，治疗用药上，我一直是能简单就简单，能在家附近的治疗就尽量不去远的地方。这么做，主要是基于病人的身心负担考虑。我爸几天不见孙子就想的慌，在外地人生地不熟他也会不自在。所以力比泰化疗我们找了县城的医院做，化疗期间每日请假回家住，回家陪大孙子。

第五阶段：18个月9291为大炮的靶向轮换阶段。
力比泰多次使用后，虽然未耐药，但效果已经有所减弱。于是，让它暂时退居第二梯队。在病友们的建议下我开始去了解9291，并如获至宝很快用上。其效果就如第一次使用易瑞沙，就如第一次使用力比泰。于是便开启了9291穿插其它靶向药轮换的阶段。这一次的轮换比第四阶段要清晰一些，因为第四阶段对一些药物的试药已经有了初步的结果。在此，想起憨叔，想起一些病友。憨叔身体还不错时，每日论坛回复病友们各种用药问题无数，一些病友反复追问，就希望憨叔能给个唯一的且有十足把握的答案。心理可以理解，都是过来人，熟不知，谁又不是摸着石头过河。一些药是否在自家身上有效，副作用体现会如何，这些，个体差异太大，还是得自己试了才知道，任何参考都只能是相对的。
补充几点：1，情绪对药物效果的影响不可忽视。老爸有次启用9291，正好是我奶奶去世的时候，这一次体征无任何不适，但是CEA一个月时间几乎翻了一倍。因为体征无任何改变，所以接着继续服用9291，一个月后，指标降下一半。也最终证实了，悲伤的情绪确实对药物效果产生了不小的影响。2，零散余下的药物要封装好，贴上标签注明药品、药量及日期。我们轮换时间的长短会因为身体反应而有所调整。有的药吃满一个月复查换药，有的吃了20天，这样就会产生没吃完的药物如何存放的问题。我因为疏忽，未能提醒家人合理存放，结果导致，这一轮换阶段，一些药物无法分清，张冠李戴，也因此打乱了节奏，影响了治疗。望病友们不要犯我这样低级的错误。3，药物不宜备太多。我前期因为紧张，备了不少药物在家，包括从未使用的阿帕替尼。甚至力比泰也有因为没及时使用，而发现过期的。累积起来也有近万元的药物过期损失。4，关于放疗。放疗也没有传说中的那么可怕。副作用要看使用剂量和位置。老爸因为每次发病均为椎体处不舒服，在省人医做了检查，发现其它骨转移病灶已不见，而椎体的破坏则很是明显。骨科专家认为多发椎体转移，不适合做骨水泥。放疗科专家认为副作用很小，效果会不错。于是，最终在省人医做了三维适应放疗。副作用几乎可以忽略。效果非常好。之后发病椎骨疼痛至今再无发生过。我唯一担心的是，小癌总得有地方聚集去，椎骨这安全了，会不会又跑到其它地方去作怪。现在看来，是有这个可能的。因为老爸最近出现了轻微的脑转症状。

第六阶段：9291联合184，近4个月的用药。
9291如易瑞沙一样，突然之间耐药了。每次耐药，我都不死心，这次又一次考虑是否为药物质量问题，所以又继续服用9291，结果依然无效，服用之前已经确定同样有效的4002+易，也还是无效。原来，9291和4002，其中任何一种耐药，另一种则无效。想来，这和易、特耐药的情况差不多。耐药后，试了9291联合184，希望就如易耐药联合184有效一样，也能发生奇迹。果然，如愿！我想，我家真是很幸运的，一直得到病友们的帮助，9291联合184，这个方案我只是糊里糊涂的获益，可是马哥等病友则是做了大量的研究的。后来看了论坛关于9291耐药后的帖子以及马哥微信公众号希望树的文章，才恍然领悟，原来9291耐药后，联合CMET药本就是出路啊。不过，更合理的顺序应该是9291先联280，克，最后才是联合184。最好的最强总是放在最后，这一次，我顺序上错了。9291联合184几乎涵盖了我家已知的全部有效靶点，所以这一次，中间穿插什么靶向药轮换，我竟没了主意。于是，除了参考鹰版家的2992联合1120（可能有弱效），便一直使用9291+184，直到最近几天确定最终耐药。CEA指标也因此飙升到402。

第七阶段：开辟新路。
在第六阶段，我反省自己，不该9291联184使用了这么久。虽然，本家建议我再换9291联合克药，但我觉得成功的可能性非常小。目前这种局面很是紧迫，在几次咨询马哥的建议后，我们决定尝试新方案，也是马哥希望树刚出的文章中说明的，化疗+靶向。采用多西它赛联合易瑞沙。希望这一次，我们能够幸运的1+1大于2。God bless us.
............转自Belinda的帖子

感谢楼主！

四十八：zjz10987家的治疗经验总结
白马素车扶灵去，杜鹃泣血唤亲归。

    2016年的11月11日，双棍节，对我而言，是一个非常痛楚的日子，因为这一天，我失去了与我相濡以沬大半生的妻子，结束了长达三年的抗癌之路，心在泣血，我很想从此告别这个论坛，从此不再踏入，但是，每当我想起论坛里的前辈以身试药将心得体会告诉后人，使我少走了许多弯路。以至于我能打破任何一个医生的预言，让肿瘤科的主任直呼创造了奇迹，我就觉得有必要也将我的心得体会告诉后来者，一是对前辈的感恩，二是对后者提供参考，三是缅怀我的妻子。

                  痛妻长眠何处寻得还魂草，哭亲辞尘哪里买来止泪丹。

   我想从两个方面加以说明。一是重要的简单回顾，经验而已。二是详细的叙说，感情色彩会浓重一些。有时间您就看一看吧。
   
   经验总结

  1、前辈说的换药大法，其主导思想是很正确的。其做法，有些地方是可以商榷的。一是用药的时间长短，我认为不宜频繁地换药，可以将一种药吃到临界状况再行换药。检测的办法，当然是憨豆兄提到的每月检查cea。
  2、21基因突变的患者，先吃易瑞沙，一般是十一个月左右耐药，然后改吃wz4002约三个月会有效。再吃9291七到八个月，一般是没问题，耐药后可进行第二个周期，当然时间要短一些了，有必要进行联合用药。交叉吃药也是一个可行的办法。
  3、药量不宜过大，能控制住病就是好的，别老想着治愈。
  4、出现脑转移，用299804会有效。
  5、中药调剂身体是可以的，但不能脱离靶向药，可以略减量，
  6、特别重要的一条，吃阿西的时间，不宜太长，约半个月为最长，一个月将造成不可挽回的错误。我家的及戴婷婷家的就是很好的例子。慎重慎重。阿西降cea是明显的，但带来的副作用会比较大。
  7、好好善待病人，善待自己，将无怨无悔。

    仍似昨日与汝并看案头共研讨
    恍如梦境近在咫尺对面不欢言

    身在百花中，万紫千红齐俯首。
    秋去春又来，人间天上总销魂。
.......转自zjz10987的帖子