Brivanib为晚期肝细胞癌患者带来新的希望
' F& O' i: i$ s: b   Brivanib一种分子靶向新药，它通过抑制血管生成和诱导细胞凋亡起到抗肿瘤作用。前期临床研究表明Brivanib对肝细胞癌有较好的抗肿瘤效果。目前我科即将开展两项Brivanib用于肝细胞癌的国际多中心临床研究。7 G4 E; B# G* `2 h6 E$ a2 ^
+ o" O# X l: N8 J M6 U   其中一项是比较Brivanib和索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的疗效和安全性。如果病理确诊为肝细胞癌，不适合接受手术及局部治疗，或经手术和局部治疗后疾病进展，肝功能分级A级，体力状态评分0-1分，有可测量病灶，无腹水，年龄18岁以上的晚期肝癌患者均有机会进入这一研究，以1：1的比例随机接受Brivanib或索拉非尼的治疗，研究药物和治疗期间的影像学检查均为免费。
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   另一项临床研究是针对索拉非尼治疗后疾病进展，或无法耐受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者。入选标准包括：病理确诊为肝细胞癌，不适合接受手术及局部治疗，或经手术和局部治疗后疾病进展，接受过2周以上的索拉非尼后出现疾病进展或不耐受索拉非尼，肝功能分级A或B级，体力状态评分0-2分，有可测量病灶，重要器官功能基本正常，无腹水，年龄18岁以上的晚期肝癌患者均有机会进入这一研究，以1：1的比例随机接受Brivanib或安慰剂的治疗。
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   多激酶抑制剂靶向治疗HCC进展
8 x* h1 H O) J6 x) }   原发性肝癌（简称肝癌，90%为肝细胞型肝癌，即HCC）是全球性常见恶性肿瘤，在我国尤其高发；晚期患者治疗棘手，且预后差，常规药物和治疗手段疗效有限，无显著的生存获益。鉴于肝癌发生、发展和转移与多种基因突变、细胞信号传导通路及新生血管增生异常密切相关，因此，近年来应用分子靶向药物治疗肝癌的研究逐渐受到重视，而以索拉非尼、舒尼替尼和Brivanib为代表的多靶点、多激酶抑制剂类药物更是受到高度关注。3 A H" N& V8 e4 U) A3 i, C
2 X# ` \: r+ ^) Z   索拉非尼
8 X0 e0 F Q1 v5 g' {. X, p, W$ i   单药已成为标准的一线药物  联合治疗正在积极探索
# M. j6 z7 \- L5 C   单药治疗  + C& V' _) F' V2 z4 F0 b: V' G1 j
   2008年7月，Llovet等报告了索拉非尼治疗晚期HCC的多中心、Ⅲ期随机临床研究（SHARP研究）的最终结果。602例晚期HCC患者随机接受索拉非尼或安慰剂口服。与安慰剂组相比，索拉非尼组在OS、中位OS（mOS）、至肿瘤进展时间（TTP）、疾病控制率（DCR）上均存在优势，但两组间至症状进展时间（TTSP）无显著差异，严重不良反应（SAE）发生率及因不良事件而导致的停药率相似。亚组分析表明，HCC患者应用索拉非尼后均显示显著临床获益。$ L- D# d( y4 r2 K A# ^) P' J& I
   Oriental研究（Bay11849）是另一项在亚洲进行的多中心、Ⅲ期随机对照临床研究，共入组我国大陆、台湾地区及韩国的226例晚期HCC患者。结果显示，索拉非尼组与安慰剂组mOS为6.5个月vs. 4.2个月。与安慰剂组相比，索拉非尼组在OS、中位TTP（mTTP）、DCR方面亦呈现优势，而两组TTSP无显著差异。常见3/4度AE包括手足综合征、腹泻、高胆红素血症和疲乏。索拉非尼组仅13例患者发生药物相关SAE。本届ASCO年会报告的进一步的亚组分析结果表明，不论患者是否合并HBV感染、基线时的肝功能和甲胎蛋白状况、既往治疗情况、基线时是否有肺部或淋巴结转移，索拉非尼治疗同样安全有效。 - c1 S$ T" ?- e+ `, }7 P$ s
      
( K3 @) L6 f( g+ B( H   汇总分析显示，两项研究中索拉非尼在OS、TTP及PFS等方面的优势非常相似；其高度一致的结果证实，不同人种、不同地域的HCC患者应用索拉非尼均显示临床获益。因此，索拉非尼成为晚期肝癌一线标准治疗药物。
/ f$ l% E$ `- `0 D0 y& `0 C# w, J   联合治疗  为进一步提高疗效，改善患者生存状况，国内外许多学者已尝试索拉非尼与多种药物或常规治疗方法（包括手术切除、介入治疗等）的联合治疗。, s- [9 Y5 s3 E% J
  Abou-Alfa等已报告索拉非尼联合多柔比星（ADM）治疗晚期HCC的随机双盲Ⅱ期临床研究，4 h7 Y1 D1 X. N( o
" C4 G3 A8 x" s+ ^2 q$ Z   ADM联合索拉非尼治疗肝癌具有一定协同作用，提示分子靶向治疗联合化疗是进一步提高肝癌疗效的重要途径。此外，索拉非尼联合长效奥曲肽、联合尿嘧啶替加氟片、联合低剂量氟脲嘧啶持续静脉滴注治疗晚期肝癌的疗效均令人鼓舞，且不良反应可控制。隋忠国等报告索拉非尼联合卡培他滨治疗20例晚期HCC，疗效较好，毒性反应没有增加。0 b& v% |5 V) z- N# ^0 c
此外，数项大型多中心Ⅲ期临床临床研究也正在开展，例如，比较TACE联合索拉非尼与加用安慰剂（Bay11721）、索拉非尼联合厄洛替尼治疗晚期HCC以及手术或射频消融后应用索拉非尼辅助治疗等，其结果非常值得期待。
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   舒尼替尼 
( m5 U* Q' [" j! x3 F   Ⅱ期临床研究表明抗肝癌活性 大型试验已经开始5 x* {5 d( y% |% A; F
         
# t x$ k5 z! ?! z2 N' x/ N3 h1 M# R   由于与索拉非尼作用机制相似，已有多位学者尝试将舒尼替尼用于晚期肝癌的治疗。Zhu等开展了一项舒尼替尼治疗肝癌的多中心Ⅱ期临床研究，初步结果显示其治疗耐受性好，34例患者中1例PR、16例SD，中位PFS和OS分别为4个月和9.9个月。同样，Koeberle等报告一项多中心Ⅱ期研究，采用舒尼替尼37.5mg/d持续给药方式，可行性好，对肝功能影响较小。( q& K8 q2 C$ F( C4 V' w
         
0 K x! a/ J" ^: Z0 z   目前，“头对头”比较舒尼替尼与索拉非尼治疗晚期HCC的大型国际多中心Ⅲ期临床研究已全面开展。该研究最终结果将明确舒尼替尼治疗肝癌的安全性和有效性。) }( x, E9 U. X0 {. S& a$ |
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   Brivanib（BMS-582664）
8 D$ E9 y9 L* F2 k* J( c   阻断两条信号传导途径，抗肝癌试验正在进行
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6 {7 A& R) G. R; l& [   本届ASCO会议报告了该研究Brivanib单药治疗肝癌的Ⅱ期研究修改方案后的结果，可分析的41例患者中38例索拉非尼治疗失败，3例沙利度胺治疗失败。大多数AE均为1～2度，常见3/4度AE为高血压、腹泻和头痛；32例可评估疗效，DCR为53%，43%的患者AFP下降超过 50%。
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U) ~6 F* g' c$ G   提示Brivanib对索拉非尼和沙利度胺治疗失败的患者有效且耐受性良好。研究还发现血清Ⅳ型胶原下降与较长的PFS、OS相关，可能是Brivanib治疗有效的一个生物标志物。; Q4 R1 ^% X1 m+ \& D* I
Brivani与索拉非尼“头对头”比较一线治疗晚期HCC和Brivani对照安慰剂治疗索拉非尼治疗失败或不能耐受的肝癌的两项Ⅲ期国际研究刚开展。Brivanib有望成为肝癌分子靶向治疗另一个可供选择的药物。
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; r% A+ _7 u. Z( [+ n" q   未来需重点研究和解决的问题
) N+ Y1 k% }* R& {1 i& N. \# h, b1 _   积极探索联合治疗 
R# k9 |) J% u' E8 X: {( T* Y   肝癌发病机制极其复杂，多激酶抑制剂的突破性进展已充分证明多靶点治疗的明显优势，如何通过多激酶抑制剂与其他药物和治疗手段联合以进一步提高疗效，需要深入研究。而联合不同作用机制的分子靶向药物，如贝伐单抗、重组人血管内皮抑素等、西妥昔单抗、厄洛替尼等治疗的疗效是否较单药治疗更好，也值得进一步探索。; i% j# ^0 E0 L) s8 A9 L
   提倡个体化治疗  4 i' r* z6 a+ N& ~% D2 V1 T) i/ [
   同样是HCC，但不同的个体，其主要发病原因和过程却不尽相同；多激酶抑制剂作用的主要靶点和次要靶点也有所不同，并且在疾病发展和治疗过程中，这些靶点也在不断变化。因此，应积极应用基因组学、药物遗传学和分子生物学技术，结合肝癌患者的分子生物学分型、不同阶段的分子机制变化，筛选患者、找准靶点、用对药物，从而实现真正的个体化治疗。5 O d& x C7 w$ F0 t
   重视防治不良反应 
. v" c$ @( s% q3 m& W3 q   由于作用靶点增多，多激酶抑制剂不良反应往往也较单一靶点的分子靶向药物有所增加，有的药物还存在特有的毒性，在临床实践中不少患者因无法耐受相关毒性而停药；另外，此类药物均刚刚问世不久，尚缺乏大规模应用及长期随访的资料，需要警惕少见、罕见的SAE发生。因此，在临床应用和研究多激酶抑制剂时，除继续深入观察外，还应高度重视其相关毒性，采取适当措施进行防治，兼顾有效性和安全性，以提高患者的耐受性和生活质量。
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