PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] & H- p+ }0 C. i; V, s9 s e
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
d1 Y6 g& i8 c' R+ q0 h2 D2 L1 c1.简介) l+ @( D; v* o5 r) l
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib2 d/ G4 e8 L+ J$ b9 ?( t
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine 8 J5 d) i0 v6 m5 I; P8 Z
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
4 `7 I/ b# u, o3 @+ y( p分子量:410.4+ g$ O" ?; R% e7 ^) b8 r
研发药厂:诺华制药,Novartis! R/ q8 @$ Q6 Y2 C, M/ R' W& z+ x
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9% i3 \% c7 V) ^; f7 p
临床药:游离碱=1.1:1" C5 g1 U) ]% V( n
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。% P& P& ?/ _; @# J) D" ]. `, T
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' n1 z+ Y4 @7 G& T7 f' H, \Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
8 O+ k1 n1 H* k+ u9 @http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
; P* b( i# I- W8 }8 ?8 L2 f4 ?2 U2. 剂量和给药方法
/ }5 U) |2 g1 a' CBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
. p/ `6 L& O8 K4 i* [0 I t每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。4 @& E* I. V- N3 O6 t$ h
# ?6 ^ E( A4 k* w: k) g 3 副作用和处理方法
* }# w/ L! P# ^: EBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。, k+ m1 H# p' h1 l# I# m
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
o1 F1 J: v# g" v; M4 [+ J 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。7 j. B7 _9 a# O# m6 ?4 A
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。! A9 t6 I5 U+ z* }, E, n
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
$ A2 q$ h% t9 G1 f(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
& m6 e/ ?6 H' [1 E" Q% R$ B(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
2 H' _" L1 k7 z q3 n7 m# u! I注:易蒙停的使用
( m1 t! Z' N" o; x# a2 ]易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
" N2 @+ M5 ]0 F# W( d若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。% N" V% [3 K1 |2 Y6 h2 _
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。) R. s3 v4 y- v* |/ m
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。% K. V |+ R: D; Y* |' z
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
4 X5 `! w3 T% I& e! L, ^5 e. B(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。. J# R; l2 p3 J9 @8 n+ m
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
: n& M, r% U7 T* {4 H, C5 T(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。# O: c( } }5 n$ `7 Z0 P" P
四磨汤口服液
" X ?* s# }& C" @5 H甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。" b5 L( D$ G8 |0 S
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。( F s, k( a( ]2 ]5 p! z0 G! T2 H
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。! d( g( T$ a/ B) ^
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
. n% w- r: l# {4 ]1 z/ B(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。3 ^1 W9 p( G8 h8 C- ?/ ?
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
* o& R; H( G- C3 |' c心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。0 L! _8 R8 m, I# J2 C
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。8 z0 R, P) N, B' L# R2 I6 |: i
4 背景:: T8 m. L! @3 K9 Y1 f: E" J
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.$ c, B( g6 o. S" R8 u1 v; ^0 D- a2 ^
方法:! x' ]( n& {; k( o# ^
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
) ^. G( F* c4 b9 i) k1 I, x4 w6 b X, k小组结果:
5 y8 T: Q9 N( \7 A$ w15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
3 s. n/ R1 R L6 n最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
. R# @+ f6 ^# B7 @7 XB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。3 x" S4 e- T; h& k6 c
结论:" F) m: f- O$ ~$ L3 B. x
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
7 L# Z9 X. I8 O2 R: {& Y6 o(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors1 N: _+ k* H: v+ |/ f
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full9 i5 d8 l& ?; R, Z% {# v
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
" x0 r/ E$ o K9 l- g" B5 u2 G(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer* ?, n9 y& M! _& t
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491& X0 H) h- Q/ Z4 S, `2 N
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
8 W) E/ ~+ w* _. z$ K) p% I4 ^6 `http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
# G3 ~: i1 z% H2 \& g, N5 V) q+ j5.病人身体要求
$ G% @- T# ]& k) B(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。5 x4 v% C0 B2 b- @4 b, j
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。* F0 B4 s9 H. k- J, ^/ r
(3)血小板≥100,000/μL。
3 s N; L: I, G) M, ^; q(4)血红蛋白≥9克/升。
& l! b% K; \6 @' F- s" ^, ]# F/ B(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
- A2 C, v: L. d. c- Y) Q# q J(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
4 P0 O! g+ m* C1 i q h& r! E(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。- \+ e6 q8 t$ w* \
(8)能够正常吞咽药物。4 t& h* A+ @5 \: Y6 t4 Y2 z
6.适应对象
$ u9 J( h3 S* ?8 e: Q(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
3 X& K( P* A0 q7 _一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。2 q5 A4 R' W# a& Q& G
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
& |- G5 N& L& G2 yhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231$ i4 f( X6 G N* D3 _! b
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
' }. |! y- h$ b1 q(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
& P; B8 ?4 x k* B' ?( r" ahttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614( X3 h6 h/ \9 }4 e! y9 W8 c6 V. P
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,) a% a6 i8 @' L9 j) n
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。3 Y( @2 ?- u, h( ~' M6 H5 I
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients. J- F! @: q4 s- P% Q8 r
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
! O0 v) p8 R3 [5 N Q(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。8 H. q: k+ z2 }: t* f) T; Y
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。# k1 Y( u( K% D; |6 f& A# S3 c9 K
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
$ D& m% n* G( @" o$ @Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.; F1 v/ K3 t2 ~8 E2 h
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
3 ^- a, V- p. Q0 q1 Q$ ?. Jhttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
1 D" G' q! A0 _(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。' w) t5 v2 H9 s, M' K0 Q
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
9 E v$ B D7 a+ M=========================================================================$ R* ~. i8 O( S. v1 i
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BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
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本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶 - Y& n- o0 |7 V9 g. G3 E2 e
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