PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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0 t* @$ B4 ^" c* J$ q PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
. N# ?6 } }5 ]7 E# |, m1.简介0 ]4 Z' X/ N+ I! S
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
9 o2 E0 I3 ]2 r" v5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
/ M6 g/ i$ e: Q! K中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
8 `" m% ^6 N# O: o8 f/ J) U分子量:410.46 H$ L8 o' F2 L1 L0 X! u) ? d' g
研发药厂:诺华制药,Novartis9 A7 h+ a3 Z, G: K; T( T/ T
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9* _/ n- x n' v
临床药:游离碱=1.1:1
) y* f0 y* R5 J( G6 S. xPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。5 Z @1 u& p- D, o, L
2 Y3 X# t4 m$ O/ d2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) % R& ^: T% \+ F# I" s8 k! N
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.# Y' s6 a' T& v4 y
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813' q7 P% D9 {7 L8 r" i- }3 D n
2. 剂量和给药方法: L. S5 o/ e! _) O6 t; G( l
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
& f% {8 h; _( O. w% ^# c |每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
4 u. @* m5 y9 O" L' e , n3 g% U1 p1 w# h- ~
3 副作用和处理方法, s( A, f3 s+ Q8 [) m8 \
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
( J$ t5 `/ S7 ^) ?( E' j2 ? 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。, {$ D; B4 J! U; J7 | Z/ h: c7 ~$ X
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
3 ]: o/ A! E; h' \0 J7 P% E- n5 ~4 C$ A 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。+ D1 @. x9 T7 A; L
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。8 i7 e/ A; W) M& f
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
2 G5 E, ?" V3 ~8 j0 A" J" o7 R1 f(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。# @$ C1 L: \) p2 k4 s* g8 b
注:易蒙停的使用
M8 L2 _. [+ y8 q' A, Z1 y易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
! s; W3 u4 o. x" ~' Y( n若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
0 ^9 G( D, }; ?避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
+ T1 T" l7 P) C* t/ }1 p4 B注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。; m7 _: m2 }4 u* Y8 t# d
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
* z9 z2 i; v" ?% |- k( l+ U(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。- R( o. W1 D8 p3 f: X
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
7 J4 P9 w! @6 x: q( ]( y(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。) f2 T- h7 r+ k. ~! ^
四磨汤口服液
6 [0 `9 q8 C! d, r0 }甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
3 x2 A; p; j/ l1 h6 N地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
% m3 S2 I0 [9 k. I6 x8 v9 {乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。 C; S/ q. j" [( M* N7 e
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。7 i. b% c$ O! D; N
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。% G- V) |" z6 E+ H9 @. r$ a9 _
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
. U9 U/ r' u: D9 x3 m, m7 q c心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。" ^) c W9 |5 R$ \
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
$ l. |; I% Z. ~2 P' z. @4 背景:( J7 B6 _- E* j8 L
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.! s& `7 j! q9 G3 F
方法:
/ V7 ~, b8 S6 N( f8 n* z对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
( [' l- \7 Y c _小组结果:7 }# Z/ x! A! A
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。: z5 O; [/ ?2 a8 R
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.( ]( z) l6 `3 v; K; ?3 ?
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。( k7 |$ a m$ X, h
结论:7 ]/ `8 z7 k! u9 ]9 a
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
j9 Z& V- n& _8 s' K/ [! C# [(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors" n( W. @9 U) o! _' I7 t
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full. R: @& r G A3 u# t" N ^4 `
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
0 l& x8 I, k2 j# t# b! |(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
5 W: l, Q' R; E2 m dhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491- u; L1 t, C6 v: X* h! s6 r% C
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib7 m7 o7 p F ]4 S* T1 F7 H
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
$ G/ K+ g* n5 y x! {, }9 W5.病人身体要求
1 e3 ] ^0 o o- s+ @! \* \(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
& p2 H5 d0 Y0 H4 j0 }- \(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
" O0 T& b, T* @(3)血小板≥100,000/μL。
" S) {' C; j1 N2 S8 Q(4)血红蛋白≥9克/升。' u" n1 i$ ^: L1 n$ R0 L, m
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。' z7 r0 z( M$ [/ C3 v
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
- h. g+ O. s ~/ n/ H M/ p, s; R2 G8 k(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。& W: X/ v4 m2 F Y0 `
(8)能够正常吞咽药物。
7 P \$ M' c2 V' a9 \! e+ n( c6.适应对象
3 u* F& C, v1 t' L7 `(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。2 q. r N9 w7 j0 r7 \$ C
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
; X) w; u6 S; {7 A! j& [/ M+ _Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.0 i- a+ {' s+ |, \' h8 u8 q
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221352314 r. I, l6 m2 o- {0 Q
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
1 @- L9 ~; W' O8 Y: O; H(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma6 J6 \; Y0 u& ~* D
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614/ m) E# z+ J4 t$ J
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,0 b* r; M; K- y* V
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
- i {% K) q. |1 \3 H G sPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
3 F# p' u+ z) shttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB4 M+ j% [* ]3 c4 U1 L \( s
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
& S8 I% b- `' X7 m! y, w I- I(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
# `/ E+ j4 H' I$ B0 K" ^EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。! c- P+ ? ~8 o6 Q2 w6 F
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
. t& j3 _. ]( }% p+ ahttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474- w* H+ C' s0 |
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
& Y- k0 _# d# Y+ g(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
9 ]. ?2 J. _6 m$ E# t3 g8 D(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。8 {3 f1 i+ C5 _3 s* J
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BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
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本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶 0 ]5 S& X$ {# _1 d9 ]1 p
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