PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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7 ~# C8 i5 [0 s1 B. X老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810. 0 d6 a2 M- ~: A& k0 E
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! v X2 K* r, R$ b6 e; ]. E9 O" g PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
# g9 X) R! r7 m. V8 T3 I1.简介
& O, s1 V7 U' i n* E. x英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
6 a8 |4 g' O# f* U# y5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine 1 q. M7 B- J) f. L- d3 ]
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
$ x/ F$ K) j% I P6 G% D, J分子量:410.4
4 f( {0 b4 n8 M* B. W* ?研发药厂:诺华制药,Novartis
+ i' _& X2 C3 |. a; }临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
+ ` u* F, R Q* g) W临床药:游离碱=1.1:1
: I7 Q, L, t2 w& q5 WPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。: m0 V, b- W; Q2 X1 k
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) - w" u) I6 x; V; W( X; I* {: k. ^
0 [7 G. X$ d ~) B {- B' ~$ dIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
) X. V: t& d' \8 q: Uhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221888139 ]+ k: \; h. n1 a" Z
2. 剂量和给药方法* H( y, X) a, U& b, \
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。# o9 w5 V2 I# o U* s( f& @
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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/ g7 C) I. H# |% |- ], q9 l 3 副作用和处理方法
( B& C7 P7 C* k8 ~7 bBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。) H3 C l) i o6 ]
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。2 s, q9 ~3 S t- _8 \8 o
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。6 O! D6 }, n+ w$ F! S3 A
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
7 R& H! w: N# @, g8 q(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
) q" X- U! [2 G(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。5 \5 s/ g( e* }( }+ L
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。& G3 U A' {$ Z L+ D
注:易蒙停的使用' ?8 {$ a& i/ g- W1 Q
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
+ x, e* d0 f) F2 i5 i若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。, X7 L7 Z7 D, G" d* [* s5 N
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。0 ^1 o9 l8 K5 [# c3 Y9 q8 ]
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。/ R0 T3 ~: ] a: F6 G$ f. b9 y
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
: X6 K* \( ?0 u4 d1 c8 O0 O: u(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
$ A8 [/ a3 |& V; s7 [; R; [(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
0 Z4 K$ Z/ c2 i: v(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
8 h& E+ u0 m0 J+ ^: E* {四磨汤口服液4 B3 g/ }4 ?5 g$ Y' @7 |
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。8 y2 d4 E Z- E; T( y
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
; W8 L. x2 ^5 u; M8 }乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。' A; v0 O; u. ?9 A2 O `' }
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
1 k7 ^0 ?. i. x( K* t; Q$ J: x. N" w(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
. T+ Q! v0 X7 R4 H(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。/ K' X W$ t3 t7 s$ Y
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。7 z, {% ?2 Q" {9 j% H
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。- w/ p9 a4 k# }. I
4 背景:
0 T L6 E+ @* [1 t. i* E9 {克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
z9 G5 U# I$ p/ p方法:
9 S( Z* h% m, @# e+ B8 }1 P( m n对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
7 H4 L9 d5 m; W% n小组结果:
# i9 g) ?6 \ ^* h15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。1 |& g' h3 `. o R
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
$ g% R6 M9 M6 L( R- Q6 O7 l% qB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
/ }# C: g, ]0 G结论:
" U/ r/ J/ {8 M1 O3 e" i联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296" |& ?3 T. j$ b2 @
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
4 Y0 M1 W: S/ @2 x6 mhttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
) w3 {* B- O6 Y2 s. s5 a! q6 H% j一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。9 d1 M7 r; W* q; b" F
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer g! X! h Z" J3 V" O
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
) ?/ N- D- Z; G* e2 i2 Q0 f(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib) Z3 `4 w, d% O1 x- S6 a- u+ n
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
3 C& _$ Q% }; V3 `- ^/ d5.病人身体要求
( v" @! t# t$ q/ J(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。/ f3 ^# d) [/ D
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
2 n; V2 L6 m$ V(3)血小板≥100,000/μL。
9 a3 E$ B" F8 p(4)血红蛋白≥9克/升。
0 ^' Q0 r W4 Q+ r( w(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
q/ ^. W- |1 D/ ^6 b(6)电解质水平(钾、镁等)正常。# d9 v( n, l: T1 |; t/ N8 Y) l
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
3 c& \7 Y, k0 z' |& F: j9 G(8)能够正常吞咽药物。* L+ e( }5 D' r! \0 v; x
6.适应对象- A8 [3 n# B" I( j3 ~6 H
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。/ M1 p) C) T- X( ~' @. G9 D% j$ b
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。/ p- V9 _- X& X6 m5 {/ R! t m
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
& E' b0 X) v" E' }! _. Ohttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231& U( l+ g+ V/ u3 _9 G
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
' [+ i+ G. V7 `$ u# B(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma$ \& W1 R/ [6 P6 W9 k
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614$ p) D c! P( ]- z' W
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
+ o2 K+ u1 t0 c' `" f4 z该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。5 C6 n; A' \( ?- {$ m" F" }5 u
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
4 k/ H% d* H. [8 G$ s- T, c3 @http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB1 C. ~* l: m! a2 R/ ]7 s
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。* w2 {! s7 \. t. X+ W, j
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。, P* z5 d) N8 c7 c; ^5 o4 @ R
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
8 a7 m! N+ H, i# y) mTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
y/ s% x: a& r! D" A/ j3 J) fhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
4 R- X3 W( |( |1 nhttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/1 R# H2 t Y, H; a/ P1 N
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
! a$ y2 r; P1 F6 |' X- g% B(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
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8 \# G# j" a) H n1 \! WBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 7 b. G8 w9 t/ }9 H
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