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作者：三叉戟烤熊
在病友群中多年的朋友们或多或少都有印象，过去几年中，各种吸引人眼球的标题层出不穷，从“30分钟清零”、“120万治愈”，到“全癌种有效”、“杀灭所有实体瘤”，再到“100%预防”，还有经久不衰的各种震惊体。而自从首个在肺癌中成功完成临床试验的抗体偶联（ADC）药物T-Dxd（DS-8201，德喜曲妥珠单抗）上市，标题党又开始祸害ADC药物，也在各个病友群刮起一阵“ADC风”，不管自己什么基因状况，都在把ADC药物捧成神药。
虽然人类很疯狂，但药物很冷静，那么，今天我们把热度清空，把舞台让给主角——药物，一起来看看究竟什么是ADC药物？ADC药物能让哪些患者获益？ADC药物有什么优势与劣势？ADC药物也会耐药吗？
ADC药物就是将一个靶向药物与细胞毒药物连接在一起，让靶向药与目标细胞结合之后将细胞毒药物“带进”靶细胞内，从而实现精准杀伤效果。
为什么要这样设计呢？只用靶向药不行吗？我们从头说起。
小分子靶向药针对驱动基因变异导致的受体异常，需要药物结构与目标结合区域完全一致才能起作用，就像是钥匙开锁一样，错一个齿都不行。在靶向治疗过程中经历过继发耐药的朋友们大都有此认识。（请对号入组，不对号跳过。）
原发的ALK融合，在使用一代药克唑替尼的过程中，如果出现了继发耐药（在用药有效一段时间之后出现的耐药是继发），基因检测有L1196M、G1269A/S、F1174C/L/V突变，那么更换为ALK二代药则大概率有效，如果二代药继发耐药，出现G1202R等突变，则会考虑ALK三代药。
此类情况同样存在于大家熟知的其他肺癌驱动基因靶向治疗中。
ROS1融合在克唑替尼继发耐药之后，出现常见的S1986Y/F、L2026M、D2033N等突变，是洛拉替尼有效的靶点，而另一个常见的G2032R则是洛拉替尼无效的靶点。
原发MET14跳跃突变或者扩增，ⅠB型抑制剂继发耐药的时候，如果查到D1228或Y1230的错义突变，大概率是Ⅱ型抑制剂适用的靶点。
至于一大类EGFR则更为复杂，19Del/L858R突变在一代或二代继发耐药之后有约60%出现T790M突变，恰好是EGFR三代药的有效靶点，而三代药继发耐药之后出现的C797S突变、L718Q/V突变则对三代药完全无效。（详细了解EGFR三代药耐药信息，请点击阅读： 《EGFR四代药距离我们有多远？三代耐药出路在哪？》）
一个点突变导致整个基因的产物关键部位结构的改变直接影响药物的有效性，这就是小分子靶向药对肿瘤的治疗的特点：精准，但过于精准。
相比于细胞膜内的小分子靶向药精准的“一个齿都不能错”，在细胞膜外进行结合的大分子单抗类靶向药（拉丁通用名结尾是mab，译为单抗），只认大体结构，例如西妥昔单抗，只要是细胞膜上有EGFR，不管发生的是哪个位点的激活突变还是扩增，亦或是基因检测没有查到变异而免疫组化能看见的过表达，大分子的单抗类药物不挑食，都能结合，让外部信号没有结合位点，从而不能给细胞下达繁殖的指令。
因此，单抗类靶向药相比于小分子靶向药，不够精准，但是相比于“狂轰滥炸”式的化疗药又较为精准，能够具有基因异常方面的针对性，只是杀伤力不足。
兼具较广适应性和杀伤力不足这两个特点在成功使用的单抗类靶向药中我们可以窥见一二：在结直肠癌中，K-RAS和EGFR是发生变异率最高的驱动基因，且两个变异同时出现会导致EGFR靶向药失效，用排除法在查到K-RAS突变阴性即可选择使用EGFR靶向药西妥昔单抗，而且是联合化疗使用；乳腺癌在查到HER-2扩增的情况下，根治性术后化疗后再使用曲妥珠单抗。
理论上，在不耐药的前提下，足量化疗药杀伤力够大，但是不精准，对所有繁殖活跃的细胞都有杀伤，因此活跃的骨髓造血干细胞受其影响引起骨髓抑制，同时，化疗药刺激消化道的嗜铬细胞还会引起严重的呕吐反应、渗入皮下组织会引起溃烂等等，能不能有什么办法引导化疗药只攻击肿瘤细胞呢？
别忘了，此前我们说到大分子靶向药，也就是单抗类靶向药的特点——有靶点的针对性又对结构要求没有那么苛刻——因此，给化疗药安装“制导装置”的优良候选就是大分子靶向药。
当然，威力提升了，ADC药物的副作用也明显高于其对应的大分子靶向药，毕竟原来只是在细胞外“拦截”一下信号，现在要把“炸弹”带到细胞内部了。当前肺癌的九大驱动基因都有部分正常细胞会有一定程度的表达，在使用ADC药物期间，这部分细胞受到的损伤会高于使用单纯大分子靶向药的时候。
要满足三个条件，患者靶点明确、有匹配此靶点的ADC药物、达到备选ADC药物副作用耐受能力。
既然是以靶向药作为“制导装置”，必然是只有对应靶点的细胞才是ADC药物的“打击范围”，目前已上市的ADC药物仅限于HER-2基因的部分特殊类型的激活突变（主要是19/20外显子的突变）和扩增，在研的ADC药物使用范围包括通过基因检测来筛查的EGFR、MET两大驱动基因，不通过基因检测筛查（不看细胞内异常，只需要细胞膜上的表达）的HER-3、TROP2等。
而随着更多的双抗出现，能够同时针对EGFR与HER-3、HER-2与HER-3、EGFR与MET等双靶点的ADC药物也提上研发日程，甚至部分已开展临床试验，因此，相信将来的ADC药物能够有惠及更多患者，而当前没有ADC对应靶点的朋友请暂时平复躁动的心，专注于当前的治疗。
尽管大多数国内的患者朋友距离用上ADC药物还有一定距离，但是ADC药物的耐药机制已经有部分揭示，包括ADC暴露压力过大；靶点抗原下调、缺失或抗原基因突变；内化途径的缺失；溶酶体蛋白水解功能降低；溶酶体转运蛋白突变；细胞周期停滞；药物外排转运蛋白表达异常；下游信号通路被激活；凋亡失调等等。
写在尾声
我们也想为每个突破性研究成功欢呼，但是，这种欢呼应该是理性的，没有什么包打天下的神药，任何新药的成功上市，都意味着部分患者在部分治疗阶段可以获得一个较好的治疗手段，扩大适用范围导致过多的“陪绑治疗”甚至打乱治疗原理而进行盲目使用都不可取。
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