PI3K抑制剂Buparlisib ——BKM1208 w& C8 A; |. L U5 V$ L
PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
C) d7 A# ^6 V* n2 J1.简介
* w$ T5 H; Z' e. A3 d英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
5 e& j3 o8 u* A/ w6 \5 o3 q5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine 2 k5 G8 q( |" ]7 ^9 K
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
! R8 j! a( P) F0 ?1 d分子量:410.4
5 x( m. K) @6 j+ X; k% S3 z& z* K研发药厂:诺华制药,Novartis: G0 ]: @ u; Y" h. R
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
* V6 _- y; S U. r0 j3 z* i: k( L临床药:游离碱=1.1:1
' k I& H/ t6 G* d$ |3 MPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
, r9 q: z! b$ W" s8 J! o肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 2 o" m- {* _9 E( X3 M
h8 q% v H( a: U. L) yIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
" P ^5 ?5 o8 M- B; qhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
0 ~( n8 q) d: m- O2 f2 R, r: {2. 剂量和给药方法: ]1 W: z7 N. q9 B/ r' w& v
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
1 s! h" J' X0 [" J$ \每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
* W; a9 u) t8 A2 C2 o$ G肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
! o$ ^! C' f5 B! A1 B, U肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
/ c d2 q2 v! C肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
5 x; K3 w& _( @& ?
: X; j: o M( ]3 F6 G3 副作用和处理方法% ~; l& o4 S2 |* T8 v
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
8 g2 c1 r, f9 C* Y& c( J# h: i* F* e100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
, q+ b" o. m4 d6 J% Y3 L2 m# ]: F80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
3 R. S X/ u0 u ]; d50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
$ t$ V- [& G. _2 ?5 X! y+ F4 T(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。0 H% d4 Z- t3 R
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
" U. R1 C. P: P, D; w7 Y/ Y6 N(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
' R8 j8 D& G% b4 e0 ^' O% q l
! Q1 u) d1 J# n& S& y********************************************************************
+ T0 e* a: I) D' e; o% q
2 |! c* U5 r* I, S, ] B注:易蒙停的使用
9 q2 o# R6 ^$ ?; f8 |7 z易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。: Y* G s( P" H4 g) k% l+ G( H- f D
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。3 V4 Q) p& M2 d, o/ @* ~
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
8 r# G# B7 O4 f6 u+ m7 U注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
/ U5 y* A2 ^ d! @3 r其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
) _- x1 L4 I# ?6 ^) l6 h6 s$ `+ f- ?' P4 u% T0 A7 r4 G
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
9 ]0 K/ ]2 P1 B. N, d/ w7 ](5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
( `8 M) p2 `/ V# `. L. a1 I(6)无食欲以及处理
7 F& E1 w% t2 F1 Y1 \* l3 b' Z少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
3 W; \! s4 W4 c6 B0 E: S. x四磨汤口服液 M# l7 _* q" |2 b
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。8 ?% _& m, ?8 B! g, p, L6 r, m
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
( t; p4 p; a$ a9 g1 Q4 e乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
% ^8 K- P; [9 w5 K [(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
: y( P3 B! c* c! C: j(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。1 B$ B3 I7 C$ p7 P7 Z
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。$ x6 I. x* p" M6 ^ u3 ^
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。9 O" J% N4 C* c+ V9 O; i
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。$ k( s0 G4 X" R7 x; v& k: `
4.相关临床实验* B- F3 }* g3 c9 u! v% n
(1)A Trial of Gefitinib in Combination With BKM120 in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, With Enrichment for Patients Whose Tumours Harbour Molecular Alterations of PI3K Pathway and Known to Overexpress EGFR
# V+ V5 P% g" Y, B9 fhttp://www.clinicaltrials.gov/show/NCT01570296
O7 C$ g1 P2 x+ r: h***************************************************************************& Z$ Z1 g: q* O% \
( e# D. Q" b& ]6 q背景:# w% x) e' T, A; M$ z" b7 r+ b
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
4 v- W& w: [6 Z, c) n# T方法:
0 C: _: v( B: |7 [) ^对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
/ I9 g+ E$ j* r [小组结果:7 M& T: t: k: n; s% b( w
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
/ K/ j ~: ^5 v/ ~) z% O7 v6 H最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
% F$ S$ f: n) J- E1 C$ u S% }. KB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。5 w/ l* o7 h( A& R5 T0 z1 ?2 \5 a
结论:% x' _& o8 \; a' j* V5 v7 V2 [
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296- q* V6 O% B) ?/ N! S
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
! d. \7 f% @: G: n' i9 Thttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
2 L# e, `" a1 T# T+ U+ ?/ f, R8 ]6 N; x' q
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
* R8 w# [- Q* }( k1 @, L(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
3 D/ Q% _* [0 D5 ?2 O3 Mhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
& \. f# Y1 H! T) J, x: p2 H; \
9 _8 n2 s! R, c! I1 y: j" l- y(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
8 [" B/ l5 z8 T [, l9 [http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
5 H7 l, f9 p- @/ t8 g& T# J
2 F- K _6 r. v; a/ }& t/ v+ {( M5.病人身体要求
( |7 N5 J2 A6 l( |. H- D(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。 H! s. g$ T6 M! n; C0 Y* ^$ _# w
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
* H( M, S0 K: c+ I(3)血小板≥100,000/μL。
1 u( ^$ G. [0 I5 Q% j. T(4)血红蛋白≥9克/升。* V" z/ a& o2 M
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
1 W! `! N" c* E' d(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
5 j* }; C5 T, h% ?6 G5 h(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
2 {0 Y8 q8 b: ^' x' B6 {) Q! }! S(8)能够正常吞咽药物。/ B5 d( V# b& C, N% Q0 W
6.适应对象
. X" w( g8 O1 o g+ J% U(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
/ _0 g9 ]2 ?7 P @$ S2 K一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。& g) ?! u+ C& j& K
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.* a, @: N; Y7 B* x7 D" ] n9 ~
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231% X6 G r% h* p5 ~8 I, f
* o6 f7 E0 C; Z" v" w一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。 a0 y" h3 [3 w4 |) b/ k! \
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
' C* p) \. J+ M: \. p! vhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
' i e- a1 O5 |+ n一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
: v9 l$ C( x# B: F0 d% n该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
2 I7 c) B- b7 H1 p2 _ sPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients7 O0 }+ J* G7 X3 Y8 l
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB" n$ j" J* L3 k: }4 F! _4 }6 L* i. X
; x6 c$ s S" v y- F
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。' r& l1 \0 _" k) d& I% R% _! K
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。8 W* p, s' d- I& l5 k' y; j( Q5 e
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。, Y/ m! H* t% k9 c' @4 f. m* h, o
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.' N9 U4 c2 `) t: R( |
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
' s! p) N: I% u1 @/ \8 }1 Ahttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
% o% d3 w: K6 j. a/ o8 `. Q(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
* E4 P! H( X2 |2 v. I* j(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。 |