草根报告5:9291简介、剂量推测及适用人群(3.0版)
6 F! q2 R' H* C0 g& r: y" C8 [0 X" i- t3 `! H
$ S$ j* z, ]9 v) w" t5 v& u
9291在病友中登场5个月,表现出不俗效果。现在对剂量再总结一次,更新为3.0版,仅供病友们参考。3 j- v. X( d# a3 c
( P. k8 D; `: {. Q5 D$ Z
, e! C7 I$ [' y4 |一、9291简介
: ?" P/ X& ~. V @* \& T/ d+ ]9 ~5 n T: G% f; W
对EGFR突变的非小细胞肺癌患者,第一代EGFR类药易瑞沙和特罗凯的有效率相当高,但可惜的是都有耐药问题。
+ @ `6 v+ @$ A. D% N* R+ p7 g/ F$ R: F- G1 _
2005年William Pao教授及同事发现,在EGFR类药耐药后的癌细胞中发现癌细胞获得了第2个突变——T790M突变。
+ K6 Z3 r3 W2 p$ F( [& I" V
. i. Y3 D |; Z% |7 b- a癌细胞具有“EGFR+T790M”双突变后,所需要的药物浓度以几何倍数急剧上升,药物浓度不够后,就耐药了。有些对易瑞沙敏感的患者,所需要的药物浓度较低,耐药后换血浆浓度是易瑞沙3倍以上的特罗凯,也就多得几个月,有效时间明显短于之前的易瑞沙,就是因为易瑞沙耐药后所需要的药物浓度上升较快。& z0 y5 i& R: p- x
2 W; p* D" ]$ C7 e5 y9 B
针对T790M耐药机制,4002不少病友已经试过了。4002的缺陷主要有3个,一个是EGFR部分攻击力不够,需要联用EGFR类药;二个是用量大,导致使用成本高;第3是难入脑。由于专利纠纷,开发WZ4002的科学家重新开发了结构相似的CO-1686,但估计CO-1686延续了WZ4002的EGFR部分攻击力不足的缺陷,不与EGFR类药联用的话,单药CO-1686所需要的剂量大,因而副作用和费用也大。
0 b# k5 f: @! f! c" {" Z" b$ E, o* `$ x" V/ {, }
阿斯利康研发的AZD-9291则是CO-1686的竞争者,在EGFR攻击力方面有明显改进,费用上比4002低一些,易、特耐药的病友可重点关注。- ?' a4 K7 w3 \, H" ?
' T3 X/ X+ ~# H p$ {( }
/ S \) n8 Z9 _; C
1 ~4 q- z" h7 O; r! d/ ]! E二、剂量1 }$ t( b6 l& E: Z$ V8 @8 a2 a# x
0 K: e) s; k# c. u+ s. e8 M9291具有同时抑制T790M和EGFR的作用,我们可拆分为T790M和EGFR两部分来分析。其中,T790M部分取4002来参照,EGFR部分取易、特来做参照。
' G3 X! C' x" I; l2 q5 O8 G$ D6 |
2 x( t6 d( h8 D/ P5 Z1、T790M部分:估计T790M部分9291(75mg)=4002(300mg)。7 K- E- }! Q$ N; _
' N, q5 ^; ]8 h7 \8 P
2、EGFR部分:估计9291对EGFR的攻击面要小于易瑞沙和特罗凯。+ ~. V7 a8 k" D& H" ]- f/ f
% ]: W4 W5 z- x(1)、如果癌细胞均处于9291、易瑞沙、特罗凯的攻击范围的话,EGFR部分的剂量维持最初的推测不变:9291(48mg)=2片易=0.5片特1 ?. \' ~& g5 E; A/ L
2 r9 r4 N `, \5 d4 |0 {+ I
(2)、如果癌细胞以前处于易瑞沙、特罗凯的攻击范围之内,但有部分处于9291攻击范围之外的话,9291仍需要联用易瑞沙或特罗凯。
, T- b" z2 W9 C# j6 T1 M* F4 ~" n+ p$ g$ D) R
' `) e$ U" f' i: X3、如果对有骨转等需要药物浓度高的患者,建议9291从75mg或略高一些试起,视效果再考虑加量、联易或联特。有骨转的情况,可考虑联2片易、或联2天1片特。
. M6 R( H, P, G, c6 J! F
0 e0 m5 v d% Y/ B# N4 w. U8 k4 p4、对没有远端转移的易、特耐药患者,建议9291可从48mg试起。如果患者原来要上到特,可考虑9291(48mg)联“2天1片特”。
/ b; J# j$ E/ |3 n) ^4 F) U
4 P0 a7 u ^$ E( @4 W/ y5、9291对脑转没有太突出表现,如脑部出现T790M耐药,建议考虑尝试用9291(96mg)来进行4片脉冲吃法,乃至6片脉冲吃法。8 [* E e9 Q% u, y( a6 b
4 h8 [. q7 M/ C- Z2 s; A# j0 X- r9 u. h$ S3 l3 F% d
6 E5 Y$ H% q& P2 l三、适用人群
( I+ A2 l6 t9 }6 g$ o7 A( h% _3 \( H* E- v, s7 l, Y4 }. o
1、适用人群自然首先是EGFR类药耐药后具有“EGFR+T790M”双突变的非小细胞肺癌患者。
0 H1 Q* P9 X9 p* m/ \$ E/ J
( C* e: H6 f6 A! Q很少有患者有条件在EGFR类药耐药后再穿刺或其他手段取样本做基因检测,所以可根据某些特征来大致判断哪些患者可能适用。 Y8 v4 {/ `9 S! P+ @# K
$ \; L- s5 [ K, j( S
(1)、耐药至少出现在第4个月或更晚,耐药出现得越晚越可能有效。
2 w5 ~5 O4 Q1 W8 a8 M4 b- H# H( @% k! ~- \
模型实验中,在一定浓度的EGFR类药中,经过120天才开始显现T790M突变。即使略早一些,恐怕前3个月内出现的耐药患者,其耐药原因并非由于出现T790M突变,若没有T790M突变,自然也就不适合用9291。
?. _/ q4 Q/ T0 w4 _1 _9 U7 M$ X& d6 _4 E; ^; f9 S
(2)、原先吃EGFR类药,肿瘤体积至少要缩小一半以上,或CEA至少要下降一半以上。9291压制T790M,目的就是恢复EGFR类药的药敏,也就意味着原先癌细胞大部分要对EGFR类药敏感。. K/ i& s9 e( S2 J, z; g' A
2 D4 a( a4 d: ], H4 _! B6 n' c8 a" g* @
% N% U4 w& C/ L; b' ~$ K
2、4002耐药患者。我家4002耐药后使用9291仍有效,9291分子结构式和4002的明显不同是没有氯原子,可能4002和9291对T790M的抑制机理不同,4002耐药后9291仍有机会有效。& l! q. h) ^. r3 R
+ \" g0 q1 b% |; X" A7 z( L$ h0 R7 ]" [
3、9291的EGFR部分攻击力也不弱,EGFR突变患者一线使用9291应该也可以。但EGFR突变患者是否一线就使用9291,在抑制EGFR的同时,预防性抑制T790M是否会更有利?只是有这个可能,但没人试过都不好判断。而且9291对EGFR的攻击面可能要小于易瑞沙和特罗凯。
8 }, a; j; C) x& }+ u) {6 ~* A
2 D. Z& h6 @) X/ a) m" g' J, n6 T5 l! o4 c4 W2 L- E% {- D
四、使用注意事项
5 I2 w7 l; C% r$ g9 o5 _6 L9 D6 h& Q. @
1、注意可能的CEA滞后问题。
$ ]3 J5 Q: p) A9 F, `; y. S
( K) h+ h) A* Z7 l在有骨转等多个位置病灶的情况,有可能有CEA滞后情况,这时候不要因为CEA滞后而把有效误判为无效。3 @' y5 g8 x8 o4 t! C& J
/ x* H+ l& L5 p; }0 Z% a通常CA125、CA153、CA199比CEA反应更快,可根据反应更快的指标来判断。指标反应的快慢,通常能在历史数据中有所体现,可留意。3 @1 j$ J- O b. x7 P+ Q- e
( q p8 } g7 Y* `! f; P' TCEA滞后通常也就1个月左右,症状改善而又单看CEA的话可再吃1个月来判断。
( [( T6 G5 I* C/ O( g
! ^( ]; M% W: y0 z$ Y+ \7 p( Q# ~( O. i, G
2、注意剂量上升可能有乏力的副作用,估计对心脏有影响,我家观察到的是心率有所升高。. N u" k, B# b4 D8 D
' v; |! b' J6 C: q
(以上剂量均为YL量) |