累计签到:198 天
连续签到:2 天
[LV.7]狂热爱粉
本帖最后由 行者老金 于 2014-9-24 15:26 编辑
大肠癌肝转移的治疗策略与进展
肝脏转移是大肠癌(CRC)最常见远处转移器官和主要死亡原因,对于适合手术治疗的肝脏转移,
手术是首选的方法,不能手术治疗的则应该选择化疗、靶向治疗、肝动脉介入化疗、放射治疗和射频或冷冻消融治疗。
CRC肝转移的治疗要有整体观念,同时要注重局部治疗。
大肠癌(Colorectal cancer,CRC)占恶性肿瘤死亡率的10%[1]。肝脏是CRC最常见的转移器官,
50%的CRC患者可发生肝转移,其中同时性肝转移为15%~25%,异时性肝脏转移约20%,约30%患者转移局限在肝脏。
肝转移是CRC主要死亡原因,未经治疗肝转移患者中位生存期6~12个月。
1 手术治疗
转移灶的大小、数目、原发灶的性质和是否存在肝外转移等是影响CRC肝转移的预后因素,分析预后因素有助于选择合适的治疗方法。无肝外转移且肝功能良好的患者是手术切除的适应证。
过去,仅5%的CRC肝转移患者行手术切除,随着外科技术的改进和围手术期系统性治疗,手术死亡率下降,适应证逐渐放宽,在美国,约30%的肝转移患者可接受转移灶切除术;
[2]。能否手术以及手术的切除范围取决于患者的状态、病情和肝功能。
病灶切除的同时能保证有足够的正常切缘,术后能保留足够的残留肝确保不会出现肝功能衰竭是治疗成功的关键,所以术前评估至关重要。如果残余肝完全正常,
切除6~8个解剖肝段不会出现肝功能衰竭,相反,则不能进行大范围的肝脏切除。因此手术切除的基本原则是:尽可能切除全部转移灶,
切缘距肿瘤大于1 cm,保留30%以上的正常肝脏组织。切缘距肿瘤小于0.5 cm将增加术后复发率;如肝功能正常,可以切除正常肝脏的75%,切缘阳性(68%)或两叶有病变(64%)术后复发率增加;
如肝功能正常,可以切除正常肝脏的75%,切缘阳性(68%)或两叶有病变(64%)术后复发率增加[4]。随着外科技术发展和外科技能的改善,早期肝切除术死亡率已经下降到5%以下,
Mutsaerts等报道为3%。肝切除范围也由最初的单叶、孤立性转移灶,扩大到较大、多发、双叶转移以及合并肝外转移肿瘤,能完整切除者则完全切除。
对CRC肝转移几个病灶可行切除的观点不一致。以前认为,4个或4个以上的转移灶是手术的禁忌证,外科技术的进步使转移灶的个数已不是能否手术的界定,
Morris等报道少于4个与4个以上转移灶手术治疗,在死亡率、复发率和5年生存率均没有显著差异。
由此表明,多发肝转移灶的患者可接受根治性肝切除术。多项研究显示肝肺转移灶联合切除治疗晚期CRC,甚至有胆管、血管受侵时,通过血管重建等先进技术,仍有根治性切除的可能。
如何提高结直肠癌患者手术切除率是临床研究的热点问题。现有的标准化疗方案对结直肠癌的疗效相似,可使11%~43%最初不能切除肝脏转移的患者获得手术切除机会。
但肝转移经过手术切除后仍有60~70%的患者出现复发,其中1/3的复发在肝脏。研究证实,多次重复切除肝转移灶是安全有效的,
Petrowsky等荟萃分析了126例(美国96例,欧洲30例)行肝脏重复手术切除的患者,其中90例行次肝切除,36例行肝叶或扩大切除,结果1、3、5年生存率为86%、51和34%,
显示了再次手术治疗的可行性。
2 化疗
2.1 全身化疗 尽管手术是治疗CRC肝转移的金标准,但接受手术切除的患者60%将进展为局部、区域或远处复发或转移,85%的复发发生在第一次切除的30个月内。
因此,化疗被认为是手术治疗的重要辅助手段。
5-FU与亚叶酸钙联合应用,能提高抗肿瘤作用,有效率达到20%,能延长局部晚期CRC从不治疗的6个月到11个月的中位生存期[11]。
研究表明,一些肝脏转移灶不可切除的患者,在接受了新辅助化疗后,可重新获得肝切除的机会,术后5年生存率仍可达40%。
Adam等比较了767例患者新辅助化疗后疗效与生存率的相关性,结果仅4%的患者达到临床部分缓解,无完全缓解。部分缓解患者术后5年总生存率为76%,而未达到部分缓解术后仅为45%。
2.2 肝动脉介入化疗
Kemeny等报道了肝脏动脉灌注化疗的Ⅰ期临床试验,将36例不能手术切除的肝转移患者分为A组和组,A组应用奥沙利铂+伊立替康同时应用肝动脉介入化疗,
B组应用奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙同时应用肝动脉介入化疗。结果显示,A组有效率90%,中位生存期36个月,其中7例患者能接受转移灶的手术切除;
B组有效率87%,中位生存期为22个月,表明对于不能手术切除的肝转移者安全有效。Pohlen等通过对比研究认为,肝脏动脉灌注化疗可作为CRC肝转移的1线或2线治疗方法。
Pulitanò等也得出了相似的结论,术前肝动脉灌注化疗与未行肝动脉灌注化疗者的1、3年无瘤生存率分别为77.5%,57.5%和62.9%,37%,1、3、5年
生存率分别为97%、 59%、 49% 和94%、 48%、 35%。 2.3 化疗联合靶向治疗
抗血管内皮生长因子的贝伐单抗和抗表皮生长因子受体的西妥昔单抗可以提高含5-FU/LV(非比例关系不用斜线表示)和奥沙利铂或伊立替康联合治疗方案的疗效。
与化疗药物联合应用,使中位生存期从单纯最佳支持治疗的8个月延长到21个月,1年生存率从34%提高到74%。
西妥昔单抗应用于结直肠癌的一线治疗目前处于Ⅰ~Ⅱ期临床试验阶段,主要包括AIO试验和ACROBAT试验。AIO试验评价西妥昔单抗+伊立替康+5-FU的疗效,
初步结果显示21例患者有效率67%,疾病控制率95%,肝转移灶切除率24%。Min等研究也得到了类似的结果。ACROBAT试验主要评价西妥昔单抗+5-FU/LV+奥沙利铂方案的疗效,
共42例患者中有效率81%,疾病控制率98%,肝脏转移切除率23%
3 放射治疗放疗
可用于肝区疼痛的肝转移患者的姑息治疗,80%~90%的患者放疗后疼痛可减轻。普通外照射,由于肝脏正常组织对放射线的敏感性,总剂量限制在30~35Gy内,
因此传统放疗在肝脏恶性肿瘤治疗无显著疗效。随着放射技术的改进,三维适形和调强放射治疗的发展使肝肿瘤放疗成为可能。
Krishnan等[20]应用适形放疗治疗7例不能手术切除的CRC肝转移患者,肿瘤平均为10 cm,71%患者合并肝外转移,治疗前平均接受了2个周期的化疗,
放疗剂量为7.5~72Gy,平均42Gy,结果表明平均总生存期是12.6个月,6个月的肿瘤局部控制率是62%,可见,放疗可以延长生存期。
Herfarth等报道了相似的结果,表明治疗效果相同于其他微创治疗方法。选择性内放疗(selective internal radiation therapy,SIRT)是对无法手术切除的肝转移癌的一个合适疗法。
肿瘤一次可接受2~3Gy的剂量,而对正常肝组织没有不良反应。90Y是只释放β射线的高剂量微球体,半衰期2.7 d,在软组织内渗透性可达11mm,
相对于释放γ和β射线的同位素如131I更易处置和应用,在血管化良好的肝转移癌患者中可经肝动脉介入,其29μm~35μm的直径只能滞留在动脉性毛细血管中长时间发挥作用,
在CRC肝转移治疗中显示了良好的效果和生存率。Lim等回顾了30例患者行选择性内放疗治疗的效果,结果显示,33%达到部分缓解,中位缓解期为8.3个月,中位疾病进展时间是5.3个月,
而接受常规化疗的部分缓解率为21%,无瘤生存期是3.9个月,而且不良反应可耐受。
4 射频消融治疗
射频电流(200~1200kHz)机制是通过局部产生高频率的电流导致产生热量诱导细胞死亡而杀灭肿瘤的。射频消融治疗(RFA)能减轻患者症状和改善生活质量,
相对于其他的消融技术如冷冻、激光消融和微波消融等安全有效,联合其他方法,可改善CRC肝转移的生存期。Rossi和同事较早报道RFA的治疗,他们对11例患者的13处肝转移灶行RFA治疗,
无死亡和并发症发生,随访22.6个月,90%的患者生存,18%出现局部复发,64%远处转移,近9%的患者为无瘤生存,表明尽管RFA治疗局部复发有效,
但不能改善肿瘤的进展。EORTC 40004号试验[23]研究了135例不能手术切除的CRC肝转移的患者,其中80%的患者RFA治疗前应用过化疗,且30例合并有肝外转移,
经过RFA治疗后的中位生存期为28.9个月,诊断后中位生存期达到44.6个月。Blussé van Oud-Alblas等[24]对87例肝转移患者199个病灶RFA治疗,相关死亡率为14%,中位无进展生存期为13个月,
局部复发率为46%。RFA治疗后的局部复发报道不一,从2%~46%不等,因此有人建议RFA不能作为治疗肝转移的标准治疗。
5 冷冻消融
冷冻消融作为一种局部治疗手段已经有相当长的时间,作为无法手术切除的肝脏孤立或多发转移瘤的选择方法,可用于治疗肝脏的多发转移瘤、邻近大血管的和侵犯肝实质的转移灶。
Seifert等[25]应用氩氦刀治疗64例CRC肝转移的患者,平均每例有2.6个转移灶,大小为3.7cm,36例联合手术切除,结果显示中位生存期为29个月,
3年生存期为43%,5年为33%。Ruers等随访了30例CRC肝转移手术中冷冻治疗的效果,无瘤生存率1年为35%,2年为7%,冷冻处局部复发率9%,1年和2年总生存率分别为76%和61%,
中位生存期为32个月,显示了较好的治疗效果。
此外,还有经皮瘤内无水乙醇注射治疗等办法,结合化疗也显示了较好的疗效。
肝动脉栓塞化疗是目前最常用的用于治疗中晚期不可切除肝细胞癌(后称肝癌)的首选治疗方式,综合国内外的临床研究报道,最常用的化疗药物是阿霉素 / 表阿霉素,然后是顺铂,丝列霉素等。在中山大学肿瘤防治中心的临床工作中,最常用的肝动脉栓塞化疗方案也是这些药物或同类药物的组合。
研究结果指出,碘油栓塞疗法在经动脉化学栓塞疗法中起重要作用,并且化疗药物方案的选择在很大程度上影响了患者的生存预后。而且从化疗栓塞中去除栓塞物却不会显著降低患者的生存期。
碘油可同时作为造影剂和栓塞剂以及各种抗癌药物的载体(如5-氟脲嘧啶、顺铂、丝裂霉素等),所以已成为TOCE的基础用药,碘油从肝动脉注入后首先进入肿瘤内的血管,瘤旁窦间隙及瘤周肝组织,然后被血液“冲洗”,这种冲洗作用在肿瘤发生得较慢,碘油的排除路线按以下次序:肝脏、肝静脉、下腔静脉、肺(继发性地发生栓塞)、主动脉、肾动脉,最终进入尿中,碘标记的碘油研究显示30%~50%的碘油在第8天被尿液排除,3%从大便排除(5天),2%从胆汁中排除(4天)。
大量的临床应用结果表明,碘油栓塞治疗肝细胞肝癌后,碘油停留在病灶内,而且经肝动脉注入碘油后门脉分支内也可以发现碘油,肿瘤从两个血供来源接受化疗药物,临床应用结果还显示肿瘤经治疗后坏死,包括那些浸润性病灶及转移子灶,还明显地显示病人生存期延长。
6 结语总之,CRC肝转移治疗方法已经取得了很大的进步。
手术是标准的治疗方法,不能手术切除的CRC肝转移新辅助化疗与靶向药物的联合增加了手术切除率。
对于不能手术切除的患者,肝动脉介入化疗、射频和冷冻消融联合化疗作为替代手术切除的方法,成为标准的治疗已经成为可能。 |
|
肠癌患者,2010年8月14号手术,3C分期;
|
|